Film rozpoczyna scena w której młoda kobieta traci pamięć w wyniku wypadku samochodowego na Mulholland Drive. Półprzytomna znajduje schronienie w luksusowym apartamencie, do którego następnego dnia wprowadza się początkująca aktorka. Dziewczyny zaprzyjaźniają się. Okazuje się, iż torba rannej wypełniona jest pieniędzmi. Bohaterki próbują rozwikłać zagadkę. Natrafiają jednak na nowe pytania i tajemnice: puste mieszkania, nieznajomych mężczyzn, morderstwa oraz dziwne nocne spektakle.

Reżyser w swej opowieści maluje wizję miasta Los Angeles, w którym niewinność miesza się z korupcją, miłość z samotnością, a piękno z moralnym zepsuciem. Prowadzi nas przez tajemniczy labirynt doznań, aż do miejsca gdzie spotykają się ze sobą senne marzenia i przerażające koszmary.